El internacional argentino fue retirado en camilla al final del partido en Old Trafford después de que su rodilla se doblara.
"El Manchester United puede confirmar que Lisandro Martínez sufrió una lesión en el ligamento cruzado en el partido del domingo contra el Crystal Palace", dijo el club en un comunicado.
"La evaluación de la lesión está en curso para determinar el curso apropiado de tratamiento y la escala de tiempo para su rehabilitación.
"Todos en el Manchester United deseamos a Lisandro Martínez fuerza para una recuperación exitosa y estaremos apoyándole en cada paso del camino".
El técnico del United, Rubén Amorim, declaró tras el partido que le parecía una "situación grave", y añadió: "Licha es realmente importante para nosotros, no sólo como futbolista, sino por el carácter que tiene, especialmente en este duro momento".
El resultado deja al equipo de Amorim, que el viernes recibe al Leicester en la Copa de Inglaterra, decimotercero en la Premier League.
El United fichó al lateral izquierdo Patrick Dorgu, procedente del Lecce, en el mercado de fichajes de enero, pero hay nuevas dudas sobre el estado físico del defensa Luke Shaw, que lleva casi 12 meses sin jugar un partido con el United.