La dupla balcánica fue derrotada por los rusos Daniil Medvedev y Mirra Andreeva por 4-2 y 5-3 tras 43 minutos de un entretenido duelo en la pista central de Flushing Meadows, en Nueva York.
Djokovic, de 38 años, viene reservando fuerzas desde su derrota en semifinales de Wimbledon el 11 de julio para el gran desafío del Abierto de Estados Unidos, su última oportunidad del curso para alcanzar su ansiado título 25 de Grand Slam.
Tras renunciar a los Masters 1000 de Canadá y Cincinnati, Djokovic pugnará desde el domingo por su quinto trofeo individual del US Open, pero antes se alistó para participar en el nuevo formato de dobles mixtos que arrancó el martes.
Djokovic y Danilovic, de menos a más
La dupla que formó con Danilovic, 41ª de la WTA, fue superada con claridad en el primer set por la joven Andreeva y el contrastado Medvedev, vencedor de una final del US Open ante el propio Novak en 2021.
Con ventaja de 3-2 en el segundo set, la pareja serbia desperdició dos pelotas para anotarse la manga y forzar el 'tiebreak' definitivo de 10 puntos.
Mirra, de 18 años y ganadora de dos títulos WTA 1000, y Daniil cayeron más tarde en cuartos de final frente a la estadounidense Jessica Pegula y el inglés Jack Draper.